Наркотическая медь

Nature, том 617, страницы 386–394 (2023 г.) Процитировать эту статью

31 тыс. доступов

8 цитат

328 Альтметрика

Подробности о метриках

Воспаление – это сложный физиологический процесс, запускаемый в ответ на вредные раздражители1. В нем участвуют клетки иммунной системы, способные очищать источники травм и поврежденных тканей. Чрезмерное воспаление может возникнуть в результате инфекции и является признаком некоторых заболеваний2,3,4. Молекулярные основы, лежащие в основе воспалительных реакций, до конца не изучены. Здесь мы показываем, что гликопротеин клеточной поверхности CD44, который отмечает приобретение различных клеточных фенотипов в контексте развития, иммунитета и прогрессирования рака, опосредует поглощение металлов, включая медь. Мы идентифицируем пул химически активной меди (ii) в митохондриях воспалительных макрофагов, который катализирует окислительно-восстановительный цикл НАД (Н) путем активации перекиси водорода. Поддержание НАД+ обеспечивает метаболическое и эпигенетическое программирование воспалительного состояния. Нацеливание на митохондриальную медь(ii) с помощью супформина (LCC-12), рационально разработанного димера метформина, вызывает уменьшение пула НАД(Н), что приводит к метаболическим и эпигенетическим состояниям, которые противодействуют активации макрофагов. LCC-12 препятствует пластичности клеток в других условиях и уменьшает воспаление на мышиных моделях бактериальных и вирусных инфекций. Наша работа подчеркивает центральную роль меди как регулятора пластичности клеток и раскрывает терапевтическую стратегию, основанную на метаболическом перепрограммировании и контроле эпигенетических состояний клеток.

Воспаление представляет собой сложный физиологический процесс, который обеспечивает уничтожение патогенов и восстановление поврежденных тканей. Однако неконтролируемое воспаление, вызванное макрофагами и другими иммунными клетками, может привести к повреждению тканей и недостаточности органов. Эффективных лекарств против тяжелых форм воспаления недостаточно5,6, и существует потребность в терапевтических инновациях7.

Гликопротеин плазматической мембраны CD44 является основным рецептором гиалуронатов на клеточной поверхности8,9,10. Это связано с биологическими программами11, в которых участвуют клетки, способные приобретать различные фенотипы независимо от генетических изменений, что обычно определяют как клеточную пластичность12,13. Например, воспалительные макрофаги характеризуются повышенной экспрессией CD44, и его функциональное значение в этом контексте было продемонстрировано14,15. Однако механизмы, с помощью которых CD44 и гиалуронаты влияют на клеточную биологию, остаются неясными14,16,17,18. Недавнее открытие того, что CD44 опосредует эндоцитоз железосвязанных гиалуронатов в раковых клетках, связывает мембранную биологию с эпигенетической регуляцией клеточной пластичности, при которой повышенное поглощение железа способствует активности α-кетоглутарат-зависимых деметилаз (αKG), участвующих в регуляции генов. выражение19. Было показано, что гиалуронаты индуцируют экспрессию провоспалительных цитокинов в альвеолярных макрофагах (АМ)20, а активация макрофагов зависит от сложных регуляторных механизмов, происходящих на уровне хроматина21,22,23. Эта работа поднимает вопрос о том, регулирует ли общий механизм, включающий CD44-опосредованное поглощение металлов, пластичность и воспаление макрофагов.

Здесь мы показываем, что активация макрофагов характеризуется увеличением митохондриальной меди (ii), что происходит в результате активации CD44. Митохондриальная медь(ii) катализирует окислительно-восстановительный цикл НАД(Н), тем самым способствуя метаболическим изменениям и последующим эпигенетическим изменениям, которые приводят к воспалительному состоянию. Мы разработали димер метформина, который инактивирует митохондриальную медь(ii). Этот препарат вызывает метаболические и эпигенетические сдвиги, которые препятствуют активации макрофагов и ослабляют воспаление in vivo.

Чтобы изучить роль металлов в активации иммунных клеток, мы создали воспалительные макрофаги, используя первичные моноциты человека, выделенные из крови (рис. 1а). Активированные макрофаги, полученные из моноцитов (aMDM), характеризовались усилением экспрессии CD44, CD86 и CD80, а также различной клеточной морфологией (рис. 1b и расширенные данные, рис. 1a–c).